中科院生物物理研究所导师介绍:王志珍
王志珍院士研究员博士生导师
中国科学院院士,第三世界科学院院士
中科院生物物理所,生物大分子国家重点实验室,创新课题组组长
研究方向:蛋白质氧化折叠与质量控制
电子邮件(E-mail)chihwang@sun5.ibp.ac.cn
电话(Tel)010-64888502
传真(Fax)010-64871293
邮政编码100101
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简历&研究组工作摘要
1959-1964中国科学技术大学生物物理系大学毕业
1964-今中国科学院生物物理研究所研究实习员,助理研究员,副研究员,研究员
1979-1981德国羊毛研究所,Humboldt访问学者
1981-1982美国国立健康研究院,Fogarty访问学者
1987-1988美国希望城国立医学中心,访问科学家
1988-1991美国食品和药物管理局,访问科学家
1991-1993加拿大阿尔伯特大学,ResearchAssociate
1995,5-8德国哥丁根大学,访问科学家
1998,2-4香港科技大学,访问教授
1995-2001亚洲大洋洲生物化学家和分子生物学家联合会(FAOBMB)中国代表
2001当选为中国科学院院士
2005当选为发展中国家科学院(TWAS)院士
曾获发展中国家科学院基础科学奖(生物学奖);何梁何利基金科学与技术进步奖;国家自然科学奖二等奖二次;中科院自然科学奖一等奖、二等奖;中国科学院优秀导师奖三次;全国三八红旗手;第六届中国十大女杰等。
研究组工作摘要
本研究组近二十年来集中在蛋白质折叠研究。
一、在国内开辟了分子伴侣和折叠酶研究的新方向
提出“蛋白质二硫键异构酶(PDI)既是酶又是分子伴侣”的假说,为此假说提供了实验支持;系统研究了一些帮助蛋白质折叠的分子伴侣和酶的两种活性的结构基础和作用机制,建立了折叠酶帮助蛋白质折叠较全面的作用模式。近来我们通过结构生物学和生物化学的手段揭示PDI的构象受其氧化还原状态的调控,还原态PDI处于“关闭”构象,而氧化态PDI处于“开启”状态,暴露出更多的疏水表面和容纳空间,具有更强的底物结合能力。最近解析了含全部4个硫氧还蛋白结构域的人源PDI在不同氧化还原状态下的晶体结构,这是50年来哺乳动物PDI结构的首次报道。结构揭示了人源PDI氧化还原导致的构象变化的分子机制,进一步提出“PDI是氧化还原调控的分子伴侣”。审稿人认为这些工作“解决了哺乳动物PDI结构长期以来一直悬而未决的问题”,“对PDI的领域以及我们对蛋白质氧化折叠问题的认识做出了重要的贡献”,“让我们对人源PDI分子伴侣活力的结构基础的理解前进了重要的一步”,“对我们理解这类重要蛋白的功能非常关键”。进一步拟基于PDI不同氧化还原状态的晶体结构开展计算生物学模拟,鉴定PDI不同构象间转化的结构细节和生物学意义。
二、Ero1/PDI氧化折叠通路及Ero1活力的调控机制
PDI氧化底物后自身被还原,内质网中的巯基氧化酶Ero1能够重新氧化PDI使进入下一功能循环。人源Ero1有Ero1α和Ero1β两个同源蛋白,我们已在体外成功重构了人源Ero1α/PDI和Ero1β/PDI氧化折叠系统,证实Ero1利用分子氧产生一分子二硫键和一分子过氧化氢。发现PDI的b’xa’结构域是结合Ero1并行使有效电子传递的最小结构单位,这种结合模式决定了Ero1偏向于氧化PDI的a’结构域。Ero1α和Ero1β的活力均受到调节二硫键的反馈调控。与Ero1α相比,Ero1β的调控更加松散,活力也更高,适于在分泌细胞中大量二硫键合成时发挥生理功能。我们正在研究Ero1的活力调控机制对于蛋白质氧化折叠和内质网氧化还原平衡的影响。
三、内质网产生过氧化氢在蛋白质氧化折叠中的作用
Ero1反应的副产物氧自由基过氧化氢具有潜在的细胞毒性。目前已知内质网中的过氧化物酶仅有三种,Gpx7,Gpx8和Prx4。Prx4在代谢Ero1产生的过氧化氢的同时氧化PDI并最终实现新生肽链中二硫键的形成,组成一条新的蛋白质氧化折叠通路。我们已解析人源Prx4不同氧化还原状态下的晶体结构,阐释了Prx4与过氧化氢反应的分子机制及过氧化反应的结构基础。我们将进一步重构Prx4和Gpx7/8介导的蛋白质氧化折叠通路,研究内质网产生的过氧化氢的生物学作用。
代表性论文
1.WangL,ZhangL,NiuY,SitiaRandWangCC.Glutathioneperoxidase7utilizeshydrogenperoxidegeneratedbyEro1αtopromoteoxidativeproteinfolding.AntioxidRedoxSignal,inpressDOI:10.1089/ars.2013.5236
2.WangC,LiW,RenJ,FangJ,KeH,GongW,FengWandWangCC.(2013)Structuralinsightsintotheredox-regulateddynamicconformationsofhumanproteindisulfideisomerase.AntioxidRedoxSignal,19(1):36-45.
3.WangX,WangL,WangX,SunF,WangCC.(2012)Structuralinsightsintotheperoxidaseactivityandinactivationofhumanperoxiredoxin4.Biochem.J.,441(1):113-118.
4.WangC,ChenS,WangX,WangL,WallisAK,FreedmanRB,WangCC.(2010)PlasticityofHumanProteinDisulfideIsomerase:evidenceformobilityaroundtheX-linkerregionanditsfunctionalsignificance.J.Biol.Chem.,285(35):26788-26797.
5.WangL,LiSJ,SidhuA,ZhuL,LiangY,FreedmanRB,WangCC.(2009)ReconstitutionofhumanEro1-Lα/proteindisulfideisomeraseoxidativefoldingpathwayinvitro:Position-dependentdifferencesinrolebetweentheaanda’domainsofproteindisulfideisomerase.J.Biol.Chem.,284(1):199–206.
6.WangL,WangL,VavassoriS,LiS,KeH,AnelliT,DeganoM,RonzoniR,SitiaR,SunF,WangCC.(2008)CrystalstructureofhumanERp44showsadynamicfunctionalmodulationbyitscarboxy-terminaltail.EMBOreports,9(7):642–647.
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